一. 项目简介：

利格列汀（Linagliptin）
商品名：欧唐宁（Trajenta）
化学名：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮
CAS号：668270-12-0
CAS名称：8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-[(4-
methylquinazolin-2-yl)methyl]-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione
代码： BI1356
结构式： 

分子式：C25H28N8O2
分子量：472.54
原研：勃林格殷格翰
剂型：口服薄膜包衣片剂：5mg；
           片芯：甘露醇，预胶化淀粉，玉米淀粉，聚维酮，硬脂酸镁
           包衣：羟丙基纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇，铁红（三氧化二铁）
适应症：本品属于选择性的长效二肽基肽酶-Ⅳ（DDP-Ⅳ）抑制剂，用于2型糖尿病，可单独使用，也可与现有药物（二甲双胍，恩格列净等）联用。
注册分类4类
审批情况：2011年5月获得美国FDA批准；2011年8月获得欧盟批准； 2012年1月，美国FDA批准利格列汀/盐酸二甲双胍上市；2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局（SFDA）颁发的进口药品注册证，2015年2月，美国FDA批准新型复方降糖药物Glyxambi（恩格列净/利格列汀）上市。
      
2016销售额：1.2B USD（BI）+ 0.43B USD（Lilly）
2017 销售额：1.8 B USD（BI）+0.54 B USD（Lilly）
药理特点：
1. 半衰期特别长（>100h），血浆蛋白结合率很高（>80%）
2.主要代谢途径均不经由肾脏代谢，利格列汀也不经肝脏代谢，90%原型排出，主要通过胆汁和肠道以原型形式排出。
原研综述：
Linagliptin is a white to yellowish, not or only slightly hygroscopic solid substance. It is very slightly soluble in water. Linagliptin is soluble in methanol, sparingly soluble in ethanol, very slightly soluble in isopropanol and very slightly soluble in acetone. Dissociation Constants: pKa1 = 8.6; pKa2 = 1.9. Partition Co-efficient: Log P = 1.7 (free base); Log D (pH 7.4) = 0.4. TRAJENTA are film-coated tablets for oral administration containing 5 mg linagliptin.

二.  项目综述：

市场前景：

据国际糖尿病联合会统计，全世界现有3.71亿糖尿病患者，其中印度，中国的患者人数排名前两位，中国约有1亿患者；据IMS统计，2012年全球糖尿病市场规模突破400亿美元，达424亿美元，2013年我国市场规模173.77亿元可见无论世界还是中国糖尿病市场非常广阔。
在2型糖尿病的治疗药物中，DPP-4抑制剂占有了全球非胰岛素糖尿病用药33%,而且在发达国家区域,DPP-4抑制剂在糖尿病用药的市场份额增长至58%，DDP-4抑制剂以其低血糖风险低，无明显体重增加等特点得到了医生的广泛认可。2006年在美国上市的捷诺维(磷酸西格列汀)是全球第一个推出DPP-4抑制剂产品，2017年销售额60多亿美元；之后维格列汀，沙格列汀，利格列汀，阿格列汀，替格列汀，吉米格列汀等相继上市，凭借其独特的代谢优势，利格列汀销全球售额已超过维格列汀，在所有DDP-4抑制剂中排名第二。

作用机制：

利格列汀是一种非常独特的非拟肽类DPP-4抑制剂，这种独特的结构使得利格列汀能够与DPP-4紧密结合，由于利格列汀的独特结构，这种药物的半衰期特别长（>100h），血浆蛋白结合率很高（>80%）。
与其他的DPP-4抑制剂通过肾脏代谢不同，经胆汁和肠道排泄，不经肝脏代谢，90%原型排出。因此，利格列汀可以对所有成人患者行单一剂量给药，无需根据其肾脏损伤进行调整。

三、合成路线：

利格列汀的合成路线以8-溴3-甲基黄嘌呤=8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮，1-溴-2-丁炔缩合，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和（R)-3-氨基哌啶二盐酸盐为起始原料，三步反应和精制制得利格列汀，具体合成路线如下：

路线特点：工艺路线由原先化合物专利公开的中间体与N-boc保护的R-3-氨基哌啶对接后脱Boc生成利格列汀改进为中间体直接与R-3-氨基哌啶对接生成利格列汀，由4步反应减少为3步反应，提高了原料的转化率，有效减少了同分异构体等杂质的生成。
四、 知识产权情况：
化合物及用途专利：WO2004018468/CN1675212  2023年到期
原研晶型专利：WO2004018468/CN1675212   公布了A晶和B晶，2023年到期
            WO2007128721/CN101437823 公布了C,D,E晶及其制备方法，2027年到期
五、项目周期
    利格列汀原料药小试工艺优化结束，正在进行放大研究和杂质研究；
项目周期：合同签订3个月后进行中试工艺交接，预计10个月完成注册申报资料撰写（含6个月稳定性）报BE备案。